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肺癌三代靶向药奥希替尼泰瑞沙azd9291耐药后用什么药治疗?-新优娱乐平台下载

时间:2018-08-16     作者:奥希替尼,泰瑞沙azd9291,耐药,【原创】   阅读

  肺癌三代靶向药奥希替尼(泰瑞沙)耐药后怎么办?很多患者都在焦急期盼“一条明路”。以下将要呈现的20种方案是一些研究者和患者们在奥希替尼耐药之路上的公开探索,有些仅仅是个人的尝试经验,甚至个别还只是体外细胞和动物实验。

  1.务必重视再次活检。

  奥希替尼的耐药机制有很多种,活检是获得更多信息的有效手段。如果可能,组织活检和血液活检一起做可能帮助获得更多信息。

  2. 免疫治疗仍有机会。

  经历多线靶向治疗、化疗后,肿瘤组织的pd-l1表达可能会提高, pd-l1高表达患者也许可从免疫治疗中继续获益。

  3. 多靶点靶向药物作为选择之一。

  安罗替尼(已获批的国产抗血管生成抑制剂)作为晚期肺癌三线治疗方案的获批,没有具体要求患者此前的基因突变状态以及此前的治疗方式,按照适应症来说二线奥希替尼治疗耐药后,作为三线治疗选择是在适应症范围内。

   4. 化疗永远是选择之一。

  当疾病快速进展或症状明显时,化疗可控制病情快速进展,至少能为尝试其他试验性治疗方案争取时间。

  目前,肿瘤细胞针对奥希替尼“进化”出的路线,主要分两类:

  ·原有的egfr基因发生新的突变,导致奥希替尼不再有效,这种叫做egfr依赖性耐药;

  ·肿瘤出现新的增长途径,包括产生其它新的突变(如her2/braf)、新的生长通路等,称为egfr非依赖性耐药。

  依赖性耐药——egfr发生新的突变

  egfr变异类型包括:

  ① egfr基因突变(如c797s)

  ② egfr基因扩增或缺失

  1. c797s突变

  c797s突变是最常观察到的继发性egfr突变,也叫做egfr c797s。这个位点的突变可能直接导致奥希替尼药物无法与egfr突变结合,从而出现耐药,以下介绍4种应对方案。

  应对:

  a. 奥希替尼 吉非替尼

  研究发现,通常egfr c797s突变对一代靶向药物敏感,奥希替尼耐药后可能出现t790m突变合并c797s突变。

  b. eai045 西妥昔单抗(爱必妥)

  2017年著名杂志《nature》发表研究显示:在动物试验研究中,观察到eai045 西妥昔单抗方案针对egfr l858r,t790m及c797s三突变的动物模型具有抗肿瘤疗效,具体在人体的临床效果还有待进一步验证。

  c. brigatinib(alunbrig) 西妥昔单抗/ 帕尼单抗(维克替比)

  2017年,《nature communication》杂志发表研究显示:肺癌alk靶向药brigatinib无论在体外细胞试验还是动物模型中,对egfr三突变(exon19del/t790m/c797s)都具有抑制效果,并在联合egfr抑制剂西妥昔单抗或帕尼单抗后,抑制肿瘤活性增强,成为临床可尝试的一个治疗方案。不过目前尚无公开报道临床应用案例。

   d. 其它egfr基因突变

  其他目前发现的奥希替尼后出现的耐药egfr突变还有如g796d/s/r,g796s/r,l792f/y/h,c797s/g、l781q等

  应对:

  目前尚无针对性的靶向药物应对方法。

  2. egfr扩增及缺失

  在一些奥希替尼耐药患者中,同样观察到egfr exon19缺失突变及野生型的基因扩增,发生率4%-35%不等,同时也有研究发现奥希替尼耐药的肿瘤细胞egfr蛋白低表达状态(缺失)。

  应对:

  a. rociletinib(三代靶向药) 爱必妥或阿法替尼(吉泰瑞) 爱必妥

  针对egfr扩增情况,有报道认为rociletinib(三代靶向药) 爱必妥或阿法替尼(吉泰瑞) 爱必妥可能对egfr基因野生型扩增导致的耐药有效。

  b. navitoclax (abt-263)

  navitoclax (abt-263)是bcl-2家族的抑制剂,在体外细胞试验和动物试验内研究发现,针对奥希替尼类药物逐渐不敏感的肿瘤细胞,该药具有能增强这些抑制剂活性的作用。但目前尚无临床数据报道。

  非egfr依赖性耐药——肿瘤发生了egfr之外的其它变化

  1. erbb2(her-2)扩增:

  最常见的旁路机制是erbb2扩增,约占各种靶向药物耐药的10%~15%。

  应对:

  t-dm1(trastuzumab emtansine ,kadcyla) 奥希替尼

  t-dm1是获批用于乳腺癌的抗耦联物药物,目前仅仅在动物模型中显示,t-dm1联合奥希替尼可能针对her2扩增所致的奥希替尼耐药有效。但尚无有效的临床证据证实在伴发erbb2扩增的人群中加用her-2靶向药能改善疗效。

  2. met扩增:

  met扩增见于不足5%的耐药患者。met扩增是目前肺癌靶向药物研究比较热门的靶点,迄今为止,尚无特异性针对met扩增耐药的针对性靶向药物上市,但已有少数个案和研究报道发现,在此类人群中,联用egfr tki和met抑制剂可以获得更好的治疗效果,以下有5种尝试。

  应对:

  a. 奥希替尼 克唑替尼

  该组合疗法有1例公开报道患者案例,患者是1名41岁男性患者,最初诊断为iv期非小细胞肺癌(腺癌),发现时为右肺肿块伴胸腔内外淋巴结转移。

  患者的治疗经历,经历6种治疗方案(包括:厄洛替尼*20个月,rociletinib*13个月,卡铂 培美曲塞*7个月,厄洛替尼 培美曲塞*1周期,奥希替尼*6个月,奥希替尼 克唑替尼*6个月,整个过程约52个月)

  在报道的最后一次治疗中,经过网膜活检,基因检测发现egfr基因 l858r和k806i依然存在,但t790m突变消失,met扩增明显。患者开始接受奥希替尼 克唑替尼联合治疗,患者的腹水和腹腔转移情况一度消失,治疗4个月时,一度出现肿瘤标志物cea上市,经过克唑替尼加量(每日2次,每次200mg加至每次250mg),6个月后,全身和脑部的肿瘤病灶维持稳定。

  b. 奥希替尼 savolitinib (volitinib,沃利替尼)

  奥希替尼 savolitinib联合方案在2017年世界肺癌大会(18th wclc)首次报道,其中有1组数据,共有30名患者,这些患者都接受过针对t790m突变(三代靶向药物,包括奥希替尼)的治疗,患者都出现met扩增。

  这些患者在接受奥希替尼 savolitinib联合治疗后,中心评审评估了25名患者的疗效,肿瘤整体缓解率(orr)为28%(当地评估30名患者,orr 33%),有7名患者疾病稳定(疾病控制率dcr可达80%),缓解维持时间在2.2个月-9.6个月不等。

  这可能是目前能找到的针对met扩增型耐药治疗的患者数量最大的临床研究。

  c. 奥希替尼 sgx523

  sgx523也是一种c-met抑制剂,动物模型中显示该联合疗法能控制肿瘤生长。

  d. 克唑替尼

  有1例病案报道。患者为1名73岁女性,诊断为iv期非小细胞肺癌(腺癌),基因检测为19号外显子缺失突变。

  患者在厄洛替尼治疗及化疗治疗进展后,接受了活检发现t790m突变,加入奥希替尼的临床试验(aura2研究),获得部分缓解(pr),维持9个月。

  患者接受再次活检发现新出现met扩增,且t790m突变在奥希替尼治疗后明显减少。随及患者接受单药克唑替尼治疗,在开始14天内,患者气短等症状明显缓解,1个月后检查肿瘤稳定,但在治疗6周后患者因为严重下肢水肿和乏力暂停用药。

  e. capmatinib 阿法替尼

  capmatinib是一种c-met抑制剂,动物模型中显示该联合疗(同时针对c-met和her2)能控制肿瘤生长。

  3. 其它耐药机制的研究:

  旁路机制,包括braf、pik3ca、kras、pten丢失、nf-1丢失、crkl扩增;其余基因表达上调,包括igf1r、fgfr、肝细胞生长因子、met配体等。

  应对:

  a. 奥希替尼 encorafenib(braf抑制剂)

  encorafenib是一款还未上市的braf抑制剂,目前已上市的braf抑制剂包括达拉非尼(tafinlar)和维莫非尼(佐博伏)。

  关于该组合方案,有1例公开发表的来自台湾的临床报道,患者是42岁男性,在2010年针对为iv期非小细胞肺癌(腺癌),由于多发骨转移,接受了局部姑息性放疗,基因检测发现21号外显子突变(l858r突变)。

  患者先后接受了培美曲塞 顺铂,厄洛替尼,吉非替尼,吉西他滨4种治疗,直至2014年,疾病进展,再次活检发现19号外显子和t790m突变,随机加入奥希替尼临床试验,肿瘤部分缓解(pr),疾病维持13个月。

  再次活检发现,肿瘤的突变变成了“19号外显子 t790m braf v600e”三突变,但可惜患者在疾病进展后1个月过世,未接受braf抑制剂治疗。只是取出患者胸腔积液里的细胞,进行体外培养试验中发现,奥希替尼 encorafenib针对这类耐药细胞具有抑制作用。

  尽管许多旁路通路的激活尚无针对有效的治疗方案,但是其并常常以一种伴随突变的形式伴随着t790m出现,进而可能影响着osimertinib的疗效,通常的选择方案都是奥希替尼联合使用例如:

  ·针对kras突变采用奥希替尼 曲美替尼(trametinib)或奥希替尼 司美替尼(selumetinib)等。

  ·针对sfk/fak通路激活,采用奥希替尼联合sfk抑制剂(pp2, 达沙替尼/dasatinib, 伯舒替尼/bosutinib 及saracatinib)或fak抑制剂(pf573228);

  ·针对hedgedog通路活化,采用奥希替尼 sonidegib(商品名:odomzo)方案。

  ·针对epha2表达耐药,alw-ii-41-27在体外细胞试验中证实有一定抑制效果。

  但目前以上方案都尚处于体外细胞试验阶段或动物模型研究阶段,临床具体用在患者身上的疗效还没有报道。 

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